Эра anti-VEGF препаратов

Основная функция кровеносных сосудов — доставлять кислород и питательные вещества к тканям организма. При различных патологических состояниях, например, закупорке кровеносного сосуда, тканям начинает недоставать кислорода, и они запускают синтез эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), о котором мы писали ранее. VEGF стимулирует рост новых сосудов.

В сетчатке глаза при нехватке кислорода запускаются такие же процессы, как и во всем организме. Но, к сожалению, новые сосуды, которые активно разрастаются при ишемии сетчатки, только ухудшают состояние последней. Почему? Из-за своей «специфичности». В частности, новообразованные сосуды имеют несколько отличающих характеристик:

Хрупкость. Часто более неустойчивы и подвержены легкому повреждению.
Неорганизованность строения. Имеют неорганизованную структуру и часто образуют петли и клубочки.
Высокая проницаемость. Более проницаемы, что может приводить к кровоизлияниям и отекам окружающих тканей.
Непостоянство. Новообразованные сосуды могут быть временными и появляться в ответ на конкретные физиологические или патологические «потребности», а потом запустевать.

Из-за вышеперечисленных характеристик новообразованные сосуды приводят к отеку сетчатки; кровоизлияниям как в сетчатку, так и в стекловидное тело; разрастанию мембран над и под сетчаткой, что в свою очередь значительно снижает зрение пациентов.

В офтальмологии активно используются препараты, блокирующие действие VEGF, с целью остановить рост новых несостоятельных сосудов и привести к запустеванию уже имеющиеся. Эти лекарства называют anti-VEGF препаратами.

На сегодняшний день в мире существует много anti-VEGF-препаратов*. Их основными отличительными признаками являются:

подгруппа(ы) VEGF, на которую влияет лекарство;
размер молекулы, что определяет способность связываться с рецепторами и проникать в ткани;
патология, при которой будет эффективен препарат;
схема использования (доза/кратность).

^{Рисунок 1. Мишени воздействия различных anti-VEGF препаратов. PIGF (placental growth factor) — плацентарный фактор роста. Ang2 (angiopoetin2) — ангипоэтин 2. VEGF(A, B, C) (vascular endothelial growth factor) — эндотелиальный фактор роста сосудов (А, В, С)}

Пегаптаниб

Является первым зарегистрированным (2004 год) anti-VEGF препаратом. Однако его эффективность оказалась достаточно низкой, и поэтому с 2010 года пегаптаниб перестали использовать во врачебной практике.

Ранибизумаб и бевацизумаб

Это две молекулы со схожим механизмом действия: ранибизумаб (год регистрации — 2005) и бевацизумаб (год регистрации — 2006), однако, профиль безопасности бевацизумаба для лечения заболеваний сетчатки считается не полностью изученным, и поэтому данный препарат не был зарегистрирован для применения в офтальмологии.

Ранибизумаб, напротив, стал своего рода «эталоном», по которому оценивают эффективность новых anti-VEGF препаратов.

Ранибизумаб представляет из себя белок (моноклональное антитело), который избирательно связывается с изоформами эндотелиального фактора роста сосудов VEGF-A (VEGF110, VEGF121, VEGF165), и предотвращает взаимодействие VEGF-A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2)сосудов. Препарат вводится в стекловидное тело глаза. Будучи достаточно небольшим по размеру белком, он способен проникать во все слои сетчатки. В среднем курс лечения продолжается два года и составляет около пяти инъекций в год (от 3-х до 12-ти). Ранибизумаб стал первым препаратом, который значимо улучшал зрение у многих пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией и значительно снижал риск прогрессирования слепоты.

Афлиберцепти конберцепт

Следующими препаратами в эволюции anti-VEGF-терапии стали афлиберцепт (год регистрации — 2011-й) и конберцепт (год регистрации — 2013-й). Это рекомбинантные гибридные белки, которые состоят из фрагментов различных типов рецепторов к VEGF. Они действуют как растворимые «рецепторы-ловушки», которые связываются с VEGF-A крепче, чем нативные рецепторы VEGF-A, находящиеся на клетках сосудов. Кроме этого, они также связываются с родственными белками VEGF-B, С и PlGF. Образующиеся комплексы между лекарством и их мишенью инертны и не обладают биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки», эти препараты предотвращают связывание VEGF с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокируют передачу сигналов через эти рецепторы.

Отличительными чертами афлиберцепта являются:

более высокое по сравнению ранибизумабом сродство к VEGF-A;
удлиненная биологическая активность (увеличенный период полувыведения из глаза, что уменьшает кратность уколов);
способность связывать PlGF (плацентарный фактор роста, обладающий ангиогенной и провоспалительной активностью) — это усиливает действие препарата.

На сегодняшний день препарат активно внедрен в клиническую практику.

Конберцепт — относительно мало(!) изученный препарат. В настоящий момент он не получил широкого распространения в офтальмологической практике.

Бролуцизумаб

В 2019 году был зарегистрирован бролуцизумаб, который является фрагментом моноклонального антитела и в два раза меньше по размеру, чем ранибизумаб. Такой небольшой размер дает возможности молекуле проникать не только через слои сетчатки, но и доходить до хориоидеи. В двух пилотных исследованиях Dugel Pu с соав. (2021) отметили неменьшую эффективность бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом в отношении улучшения или сохранения имеющегося зрения.

В то же время до сих пор остаются вопросы о безопасности нового препарата, возникшие как в ходе клинических исследований, так и в ходе применения в клинической практике, которые включают возникновение внутриглазного воспаления и васкулитов сетчатки.

Фарицимаб

Последним из зарегистрированных препаратов стал фарицимаб (год регистрации — 2022). Это биспецифическое антитело, которое одновременно связывается как с VEGF-A, так и (впервые) с ангиопоэтином 2. Блокируя действие этих двух факторов роста, фарицимаб уменьшает миграцию и деление эндотелиальных клеток, что приводит к стабилизации структуры сформированных сосудов и уменьшается просачиваемость их стенок.

Фарицимаб — единственный инъекционный офтальмологический препарат, одобренный в Российской Федерации, который используется с интервалом между инъекциями до четырех месяцев, в отличие от других препаратов, которые приходится вводить в глаз через каждые месяц-два.

Светлое будущее

Но даже необходимость делать интравитреальные уколы каждые четыре месяца — это достаточно дорогостояще, учитывая, что зачастую лечение длится несколько лет, и каждое выполнение укола несет риски развития осложнений. Именно по этой причине ученые не прекращают поиски новых молекул и принципиально других подходов к лечению заболеваний сетчатки, вызванных развитием новообразованных сосудов. Одним из таких инновационных методов является использование генной терапии. Она успешно применяется при редких моногенетических заболеваниях, но может оказаться надежным подходом к лечению распространенных полигенетических состояний, таких как, например, неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация. Arshad M. Khanani с соав. в декабре 2023 года опубликовали результаты первой фазы проспективного исследования однократной дозы интравитреального введение иксоберогена соропарвовека (ixo-vec, ранее ADVM-022). Этот препарат трансформирует клетки сетчатки так, что они сами начинают постоянно вырабатывать уже хорошо зарекомендовавший себя в предыдущие годы афлиберцепт. Тем самым исчезает необходимость постоянно вводить афлиберцепт внутрь глаза с помощью уколов. Результаты исследования показали, что ixo-vec в целом хорошо переносился пациентами, сохранял их зрение, улучшал анатомическое состояние сетчатки и значительно сокращал количество инъекций anti-VEGF препаратов.

Таким образом, хочется отметить, что патологии глаза, вызванные развитием новообразованных сосудов в сетчатке, действительно часто приводят к инвалидизации пациентов, но ученые всего мира активно работают над тем, чтобы найти эффективные способы лечения данных заболеваний. За последние годы мы наблюдаем гигантский прогресс в этой области знаний и медицины.

Автор:

Флора Артуровна Авакян, врач-офтальмолог, аспирант ФГАУ «НМИЦ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова»

Научный редактор:

Марина Валерьевна Тихонович, к.м.н., врач-офтальмолог клиники «Открытие», г. Сергиев Посад.

Список литературы:

Ahmadi, M.A. Pharmacotherapy of age-related macular degeneration / M.A. Ahmadi, J.I. Lim // Expert opinion on pharmacotherapy. – 2008. – Vol. 9. – P. 3045– 3052.
Papadopoulos N, Martin J, Ruan Q, Rafique A, Rosconi MP, Shi E, Py- les EA, Yancopoulos GD, Stahl N, Wiegand SJ. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis. 2012;15(2):171-185.
Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor and age-related macular degeneration: from basic science to therapy / N. Ferrara // Nature Medicine. – 2010. – Vol. 16, No 10. – P. 1107-1111.
Bevacizumab and ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: an updated meta-analysis of randomized clinical trials / L. Kodjikian, E. Decullier, E.H. Souied [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. – 2014. – Vol.252, No 10. – P. 1529-1537.
Placental growth factor, a member of the VEGF family, contributes to the development of choroidal neovascularization / J.M. Rakic, V. Lambert, L. Devy [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. – 2003. – Vol. 44 – P. 3186–3193.
Lu, X. Profile of conbercept in the treatment of neovascular age-related macular degeneration / X. Lu, X. Sun // Drug design, development and therapy. – 2015. – Vol. 9. – P. 2311–2320.
HAWK and HARRIER: phase 3, multicenter, randomized, double-masked trials of brolucizumab for neovascular age-related macular degeneration / P.U. Dugel, A. Koh, Y. Ogura [et al.] // Ophthalmology. – 2020. - Vol. 127, No 1. – P. 72-84.
Wykoff C, et al. Efficacy, durability and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with DME (YOSEMITE and RHINE): two randomised, double-masked, phase 3 trials. The Lancet. 2022;399(10326):729-740.
Khanani AM, Boyer DS, Wykoff CC, Regillo CD, Busbee BG, Pieramici D, Danzig CJ, Joondeph BC, Major JC Jr, Turpcu A, Kiss S. Safety and efficacy of ixoberogene soroparvovec in neovascular age-related macular degeneration in the United States (OPTIC): a prospective, two-year, multicentre phase 1 study. EClinicalMedicine. 2023 Dec 22;67:102394. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102394.

*Обзор препаратов, представленный в статье, носит информационно-справочный характер и не является рекламой.